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雨降りしきる大都会。また新たな殺人事件が発生し、退職まであと1週間のベテラン、サマセット（モーガン・フリーマン）と血気盛んな新人ミルズ（ブラッド・ピット）の両刑事が現場に急行した。被害者は極限まで肥満した大男で、汚物にまみれ、食べ物の中に顔を埋めた恰好で死んでいた。死因は食物の大量摂取による内蔵破裂。男の後頭部に付けられた銃口の痕から、何者かに、死ぬまで食べ続けるよう強制させられていたことが判明した。そして現場には、犯人が残したものと思われる〈ＧＬＵＴＴＯＮＹ＝大食〉と書かれた文字が残されていた。まもなく次の死体が発見される。凄腕で名高い弁護士グールドが、高級オフィスビルの一室で、血まみれになって殺されていた。そして現場には血で書かれた〈ＧＲＥＥＤ＝強欲〉の文字が……。サマセットは、犯人がキリスト教における「七つの大罪＝憤怒・嫉妬・高慢・肉欲・怠惰・強欲・大食」に基づいて殺人を続けていることを確信、ミルズにあと5人殺されるだろうと告げる。「強欲」殺人の現場を再検証した2人は、壁の絵画の裏に指紋で書かれた「ＨＥＬＰ　ＭＥ」の文字を発見。その指紋は前科者の通称ヴィクターのものだった。ヴィクターの部屋に急行した捜査陣は、舌と右腕を切られた上、ベッドに縛りつけられて廃人同様となったヴィクターを発見。部屋には彼が衰弱していく様を撮影した写真と〈ＳＬＯＴＨ＝怠惰〉と書かれた紙が残されていた。グールドの部屋の指紋は、ヴィクターの切り取られた右腕で付けられたものだった。捜査は振出しに戻り、サマセットはＦＢＩの友人の協力を得て、犯罪者に利用される恐れのある″要注意図書 ″リストの「七つの大罪」に関する図書館の貸出記録から、容疑者を割り出そうとした。ほどなく″ジョン・ドウ ″という男が該当者に挙がった。半信半疑のまま、2人は男のアパートを訪ねるが、その時、帰ってきた男がいきなり拳銃を発射して逃げた。どしゃ降りの中を追跡したミルズを、男は待ち受けて打ち倒し、頭に銃口を突きつけるが、なぜかとどめは刺さずに去った。ジョン・ドゥの部屋からは、今までの被害者を撮影した無数の写真が発見された。大胆不敵にも、男は報道カメラマンのふりをして、ヴィクターの殺害現場に現れていた。そこへ、ジョン・ドウから挑戦の電話が入る。やがて、第4の殺人〈ＬＵＳＴ＝肉欲〉として娼婦が殺され、第5の殺人〈ＰＲＩＤＥ＝高慢〉として顔を切り裂かれて悲観した美人モデルが自ら命を絶った。そんな時、意外にも残る2件を残して、ジョン・ドウと名乗る男（ケヴィン・スペイシー）が警察に自首して来た。拘置された男の過去や身元は全く不明だった。男は自分は選ばれた人間で、誰もなし遂げなかった偉大なことを行ったと言う。ドウは、ミルズとサマセットを伴ってある場所に車を向かわせた。とある荒野で止まった一行の前に、宅配便の車が現れ、小さな箱を置いて去った。ドウはその箱の中に、ミルズの新婚の妻トレイシー（グゥイネス・パルトロウ）の生首が入っていると言い、これは彼を羨んで彼女を殺した〈ＥＮＶＹ＝嫉妬〉の罪だとも語った。逆上するミルズは怒りにかられ、ドウに銃口を向けた。サマセットは必死で止めるが、ミルズは相手の挑発に乗り、ドウを射殺してしまう。男の目論見どおり、〈ＷＲＡＴＨ＝憤怒〉の殺人をもって7つの殺人は完結した。ドウと名乗る男の正体も動機も闇と消えた。サマセットは絶望感に包まれ、再び雨降りしきる町に戻った。